腫瘤微環境在腫瘤的發生發展治療過程中有何影響？
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發表時間：2025-09-29
近三十年來，腫瘤治療領域在免疫療法、靶向藥物及聯合治療方案的推動下實現了突破性進展。然而臨床數據顯示，超過80%的治療方案難以實現完全治愈，即使獲得顯著初期療效的病例也常面臨腫瘤復發和耐藥性轉化的問題。值得注意的是，近年研究證實腫瘤微環境（TME）在腫瘤耐藥、免疫逃逸及轉移擴散等腫瘤進展中具有決定性作用。
什么是腫瘤微環境？
腫瘤微環境是由腫瘤細胞及其周邊基質共同構成的動態生態系統，包括多種類型的基質細胞（成纖維細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和內皮細胞）、免疫細胞 （T和B 淋巴細胞等） 和細胞外成分 （細胞因子、生長因子、激素、細胞外基質 ECM 等），這些物質通過血管網絡進行物質交換，形成支持腫瘤存活的特殊微生態。
腫瘤微環境有什么影響？
腫瘤細胞與微環境間的交互作用機制很復雜，主體分為：
1.直接接觸機制：通過細胞表面受體介導的物理性接觸；
2. 間接調控機制：借助可溶性分子（生長因子、趨化因子、外泌體等）進行信息傳遞。
交互作用通過激活近分泌/旁分泌信號通路，顯著影響腫瘤的生物學行為，具體表現為：
①促進增殖與抗凋亡
②誘導血管新生
③建立免疫抑制屏障
④啟動轉移程序。
基于此，調控腫瘤微環境已成為克服耐藥性、抑制轉移和提高治療應答的重要研究方向。
腫瘤微環境靶向策略
1. 靶向腫瘤血管生成
腫瘤的血管形成是一個復雜的過程，它受到惡性細胞和非惡性細胞通過自分泌和旁分泌信號通路產生的促血管生成因子和抗血管生成因子的嚴格調控。
血管內皮生長因子（VEGF/VEGF-A）是參與內皮細胞（EC）激活的主要促血管生成因子，但許多其他生長因子也具有促血管生成作用，例如成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）和表皮生長因子（EGF）。
此外，研究還表明，mTOR 通路和血管生成調節之間也有緊密聯系。
2. 靶向免疫系統
在免疫細胞的組成方面，腫瘤微環境在不同類型的癌癥中顯示出很大的多樣性。
根據腫瘤免疫浸潤程度，可將TME分為"冷腫瘤"（低免疫浸潤）和"熱腫瘤"（高免疫浸潤）兩類。雖然一些腫瘤幾乎沒有炎癥信號，但其他腫瘤則顯示出大量的免疫細胞在外周或浸潤在腫瘤內。腫瘤細胞周圍環境的特點是炎癥介質的慢性過表達，免疫系統難以識別異常細胞并清除它們，即免疫細胞對腫瘤細胞無反應。
考慮到免疫系統在腫瘤中的作用，可以通過：
■ 巨噬細胞表型調控
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是微環境中最豐富的先天免疫細胞，為了響應微環境的變化，巨噬細胞可以極化為兩種類型：M1 和 M2。
M1 型巨噬細胞釋放促炎細胞因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-12，增強 T 細胞功能，并參與抗腫瘤免疫，而 M2-型巨噬細胞釋放抗炎細胞因子，如 IL-10、TGF-β 和精氨酸酶，抑制 T 細胞功能，參與促腫瘤生長。相比之下，TAM 通常表現出 M2 樣表型。
目前正在努力開發靶向 M2 細胞或將 M2 重新編程為 M1 細胞的治療方法。CSF-1 是巨噬細胞的主要調節因子，在腫瘤中的含量往往很高，是癌癥患者預后不良的指標。如 CSF-1R 激酶抑制劑 BLZ945 通過減少 M2 巨噬細胞極化阻止腫瘤進展并改善多形性膠質母細胞瘤 (GBM) 小鼠的存活率。
■ 炎癥通路干預（包括一些腫瘤細胞和免疫細胞之間相互作用時被激活的炎癥信號通路）
癌癥相關的慢性炎癥是癌組織的共同特征，其形成是一個復雜的過程，涉及環境因素與癌組織本身之間錯綜復雜的相互作用。
癌組織中浸潤的炎癥細胞主要是慢性炎癥細胞，如巨噬細胞、淋巴細胞、髓源性抑制細胞 (MDSCs) 等。炎癥反應的最初目標是消除外來入侵者或受損組織。然而，炎性細胞的組成和功能通常在微環境中發生變化，會產生免疫抑制并有助于腫瘤免疫逃逸。如腫瘤細胞和基質細胞通過 NF-κB 和 STAT3 促進炎癥和免疫抑制，促使腫瘤細胞逃避免疫識別，參與腫瘤細胞增殖、轉移、耐藥和腫瘤血管生成。
另外，與炎癥有關的 COX-2 以及趨化因子，例如 CXCR4，CCR5，CX3CR1 的異常也與腫瘤微環境有關。
■ 免疫檢查點調控
刺激免疫系統的抗腫瘤活性已被廣泛用于防止腫瘤進展，在免疫治療策略中，GM-CSF 因子的應用尤為突出。GM-CSF 可刺激巨噬細胞和樹突細胞上的抗原呈遞，進而刺激了抗癌抗體的抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)。此外，靶向腫瘤細胞的免疫反應還在于靶向免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點的靶向/抑制主要集中在細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4 (CTLA-4) 以及程序性死亡 1 受體 (PD-1) 及其配體 PD-L1，如 Ipilimumab、Pembrolizumab。
3. 靶向外泌體
癌癥衍生的外泌體 (CCEs) 是腫瘤微環境形成的重要參與者，在癌癥和基質細胞之間的細胞間通訊中具有重要作用，這將導致腫瘤微環境的成熟和腫瘤的生長和增殖。
總結
癌癥的發展是一個復雜的生物學過程。
從各類實驗可以發現癌細胞在大多數情況下，其生長依賴于局部微環境。腫瘤微環境是由癌細胞和基質細胞逐漸啟動和建立的。癌細胞和基質細胞之間的相互作用通過細胞間接觸或微環境中的可溶性小分子促進癌癥進展。
在這個過程中，癌細胞通過這些相互作用改變了基質細胞的一些特性。反過來，改變的基質細胞以類似的方式影響癌細胞的行為。而所有涉及的基質細胞以及細胞因子都可能作為微環境正常化的靶點。另外，還可靶向腫瘤微環境代謝相關的靶點 HIF-1α、ROS、IDO 酶等。
目前正在研究和開發許多方法來使癌癥治療的腫瘤微環境正常化。但毫無疑問的是，同時靶向癌細胞和基質細胞比單獨靶向癌細胞更有效，也更具有挑戰性。
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